基于H转运模型使用碳酸氢盐和乳酸盐作为
本次分享的内容是一篇综述：《基于H+转运模型使用碳酸氢盐和乳酸盐作为透析液缓冲碱的血液透析酸碱动力学》。收录于TheInternationalJournalofArtificialOrgans.;1:1-8.
笔者引言：
在每周三次常规透析期间，透析后血清碳酸氢盐浓度严重依赖于透析液碳酸氢盐浓度。增加或减少透析液碳酸氢盐浓度会导致血浆总CO2浓度的相应升高或降低。对于透析室临床医生来说，这些结果似乎是显而易见的。但是如何准确描述血浆碳酸氢盐浓度的透析动力学，尤其是改变血液透析治疗处方后碳酸氢盐透析动力学变化尚未可知。
本文采用模拟模型的方式，首先从理论上证明该模型可确定患者稳态下的产酸率，然后演示预测透析处方改变后透析前、透析中和透析后血浆总CO2浓度的改变，并通过临床数据进行例证后得出肯定结论。该模拟模型存在一定的局限性，如：在很大程度上是理论性的，临床支持数据有限等。临床有效性还需进一步测试。
个人注解：代谢性酸中毒是慢性肾脏病患者常见的并发症。透析液中碳酸氢盐作为缓冲液对于纠正患者的代谢性酸中毒非常重要，目前许多透析中心将透析液碳酸氢盐浓度设定为32～39mmol/L，但是这主要是基于观察性研究以及专家意见，目前关于透析液碳酸氢盐浓度对治疗的影响方面的研究还非常少，其对于死亡率的影响及其机制目前还不是十分清楚。对于临床血透工程师而言：首先，需要知道本中心使用的透析液成分、离子浓度；其次，了解透析液离子成分对人体的影响；再次，在无患者的情况下调整透析液电导度确定电导度与离子浓度的关系，并通过化验进行核实。对临床提供参考价值。随之，指导临床采用电导度调整或曲线等方式对患者进行治疗。最后，定期对透析机进行校准。包括压力、电导度、脱水精度等，保证透析机按照正常轨道平稳有序的工作。关于透析机的校准，国家有相应的规范，可参照《JJF---血液透析机校准规范》。此外，透析液离子浓度定期监测必不可少。
保障安全、服务临床是临床工程师的宗旨。本人能力有限，抛砖引玉。对文章理解及翻译不到位的地方还请各位老师多多指点！
摘要
背景：最近有报道称，H+转运模型可以准确描述血浆碳酸氢盐浓度的透析动力学；然而，在改变血液透析治疗处方后，该模型预测碳酸氢盐动力学变化的能力尚不清楚。
方法：我们将H+转运模型视为一个伪单室模型，并从理论上证明它可用于确定血液透析患者在稳态下的产酸率（或产酸量）。然后演示了在改变血液透析治疗处方后，如何计算透析前、透析中和透析后血浆碳酸氢盐（或总二氧化碳）浓度的即时变化。
结果：实例计算表明，在常规每周三次血液透析治疗期间，当透析液碳酸氢盐浓度分别增加或减少时，H+转运模型（当被视为伪单室模型）分别预测到了整个治疗期间血浆总二氧化碳浓度相应的增加或减少。这也进一步表明，使用碳酸氢盐和乳酸盐作为透析液缓冲液时，该模型可以预测患者从每周三次常规血液透析转变为每日血液透析后，血浆总二氧化碳浓度的变化。
结论：H+转运模型可以预测改变透析治疗处方后血液透析过程中血浆碳酸氢盐浓度或总二氧化碳浓度的变化。
关键词：酸、碱、碳酸氢盐、二氧化碳、血液透析、乳酸盐、数学建模
收到日期：年9月22日；接受日期：年1月18日
介绍
控制长期血液透析（HD）患者酸碱状态的最佳治疗处方尚不清楚。慢性肾功能不全及肾衰竭患者产生的氢离子或酸需要使用缓冲碱来中和所产生的酸，而透析患者缓冲碱的供给主要通过使用含有较高浓度碳酸氢盐、醋酸盐或乳酸盐的透析液缓冲碱来实现。因此，只有更好地理解透析患者的缓冲碱供给动力学和酸碱化学才能提供最佳酸碱控制的新定量方案。
不同研究者的早期工作使用数学模型描述了透析患者血浆碳酸氢盐浓度的动力学；然而，这些努力在很大程度上是描述性的，并没有检验拟建模型的预测能力。最近的研究提出了可供替代的动力学模型，为HD患者的酸碱平衡提供了新颖的见解。首先，Sargent等人提出了H+转运模型，并表明该模型准确描述了HD治疗期间血浆或血清碳酸氢盐浓度在透析期间的变化。该动力学模型假设：在HD治疗过程中，通过来自缓冲碱和其他来源的氢离子的转运，从而将碳酸氢盐从细胞外室中移除。研究人员根据该模型和对缓冲液强度的定量估算得出结论：在HD治疗结束时，由于透析期间有机酸离子的产生，血浆碳酸氢盐浓度与其透析液中的浓度不能达到平衡。研究人员在随后的研究中提出，增加透析液中醋酸盐的相对含量可能会抑制透析期间血液pH值的快速增加，从而减少有机酸的产生。Uribari和Oh质疑Sargent等人的模型假设是否现实，尤其是关于醋酸盐的代谢速率，并提出应在临床试验中检验他们的理论模型预测。最近，Cherif等人描述了一种新的基于生理学的数学模型，预测可以充分纠正透析病人酸中毒的透析液所需要的碳酸氢盐浓度。H+转运模型和基于生理学的数学模型仅限于描述透析期间酸碱化学的变化；两个模型都没有涉及描述酸碱在透析治疗之间发生的变化，也没有涉及描述HD治疗处方改变时酸碱动力学如何变化。在这项工作中，我们描述了如何使用H+转运模型来计算长期透析患者在稳定状态下的产酸率（或产酸量），该模型随后可用于预测因HD治疗处方（包括透析液的成分）的改变而导致的血浆中碳酸氢盐（或总二氧化碳）浓度的变化。我们扩展了H+转运模型的使用范围，以进一步了解在更频繁的HD治疗处方中使用乳酸盐替代碳酸氢盐作为透析液缓冲碱时血浆碳酸氢盐的动力学。
方法
H+转运模型是一种伪单室模型
H+转运模型架构如图1所示；Sargent等人将其描述为单池或单室模型，氢离子转运关系描述如下：
H+转运=Hm（Cb-Cb,pre）（1）
图1
图1.H+转运模型的简略说明。省略的虚线部分是Sargent等人最初描述的。当该模型被视为伪单室模型时，虚线部分表示碳酸氢盐随氢离子被转运到的位置；它是一个开放的图形，表明它被认为是非常大的。
式中，Hm表示转运常数或系数，Cb表示血浆或血清中的碳酸氢盐浓度（假定等于整个细胞外液中的浓度），Cb,pre表示透析前血浆碳酸氢盐浓度，假定为常数。如图1所示，氢离子转运的速率被认为与碳酸氢盐从细胞外室消失的速率相当。尽管该模型表面上看起来像一个单室模型，因为细胞外室中血浆碳酸氢盐浓度随时间的变化仅在数学上描述（见补充方法），假设碳酸氢盐在被氢离子转运时离开细胞外室。事实上，一定还有另一个隔室，碳酸氢盐会被转运到那里，即使模型中没有确定它，也就是说，它是隐含的，没有在示意图或数学上详细说明。因此，氢离子转运项对透析前碳酸氢盐浓度的依赖性表明，H+转运数学模型更类似于一个具有第二个大容量（数学上无限大）隔室的伪单室模型。伪单室模型之前已被用于准确描述HD治疗期间磷和钾的动力学。
H+转运模型的另一个问题是，它不能准确地描述透析间期血浆碳酸氢盐动力学，因为它不包含氢离子生成项。类似地，之前已经证明，磷的伪单室模型无法准确描述整个透析间期溶质浓度的变化。然而，如果假设患者处于稳定状态，伪单室模型可以评估间期溶质生成的速率，从而预测HD治疗处方改变后磷或钾的透析前浓度的变化。上述考量支持这样一种观点，即当H+转运模型被视为伪单室模型时，缓冲碱可以用于确定透析间期内氢离子的生成速率，从而预测改变HD治疗处方，比如改变透析液的碳酸氢盐浓度或使用乳酸盐作为透析液缓冲碱时，血浆碳酸氢盐浓度的变化。
以碳酸氢盐为透析液缓冲碱质时的H+转运模型
我们首先使用H+转运模型考虑使用碳酸氢盐和醋酸盐作为缓冲碱的透析液的碳酸氢盐动力学。尽管Sargent等人通过控制方程的数字积分对该模型进行计算预测，这些相同方程具有补充方法中所示的解析。其他人最近也表明，可以解析求解H+转运模型的控制方程。假设患者处于酸碱稳定状态，一周内均匀地治疗，并将模型视为伪单室模型，补充方法表明，可以计算透析间期内的氢离子或酸的生成率（或碳酸氢盐消耗率）（在方程式（2）中表示为G）。这种产酸率是透析前血浆碳酸氢盐浓度(Cb,pre)、透析液碳酸氢盐浓度（Cd）和透析液醋酸盐浓度（Cdac）以及描述患者和HD治疗处方其他方面参数的复杂函数。这可以表示为：
G=Ψ（Cb,pre，Cd，Cdac和其他处方参数）(2)
Ψ表示补充方法中描述的患者和治疗参数的函数。假设G或产酸速率保持不变，则当碳酸氢盐和醋酸盐的透析液浓度以及其他治疗处方参数发生改变时，可以使用相同的关系求解新的Cb,pre。这种一般方法与之前的工作中使用的方法相同，即当HD治疗方案受伪单室模型动力学控制时，预测改变HD治疗方案对透析前磷和钾浓度的影响。我们将在几个示例中使用补充方法中描述的控制方程的解析来说明这种方法。
表1.当使用碳酸氢盐作为透析液缓冲碱时，模拟模型假定的参数（据Sargent等人报道）。
以乳酸盐为透析液缓冲碱时的H+转运模型
当患者从每周三次的常规HD转为使用乳酸盐作为透析液缓冲碱的更频繁HD治疗时，可以使用类似的方法来计算血浆碳酸氢盐浓度的变化。考虑到将乳酸盐作为透析液缓冲碱时需要维持碳水化合物代谢，因此要求透析前浓度不为零。虽然这种计算的细节不同于使用碳酸氢盐作为透析液缓冲碱时的计算，但它们可以很容易地用补充方法解释。我们通过测定患者透析前血浆碳酸氢盐（或总二氧化碳）浓度的变化来说明这种方法。患者在每周三次透析期间，使用含碳酸氢盐的透析液进行透析，每周五次或每天使用含乳酸盐的透析液进行透析。
模拟模型：参数选择和数据
除非另有说明，否则我们假设透析器特性和HD治疗参数如Sargent等人所报道的。这些参数如表1所示。还使用了Sargent等人详细报道的临床数据，即接受每周三次常规HD治疗的患者的血浆碳酸氢盐浓度随治疗时间变化。由于这些分析中使用的所有数据均来自他人之前发表的工作，因此无需获得伦理委员会的额外批准或患者同意。
尽管所有模型计算都是针对碳酸氢盐浓度进行的，但结果报告为透析患者所习惯的血浆总二氧化碳（CO2）浓度；血浆CO2总浓度通过血浆碳酸氢盐浓度增加1mEq/L进行估算。假设所有碳酸氢盐透析液均含有3mEq/L醋酸盐。所有模型使用MATLAB（版本：a，美国马萨诸塞州纳蒂克市MathWorks公司）进行计算。
图2
图2示意图说明。在分钟HD治疗期间和透析后立即使用H+转运模型（被视为伪单室模型）计算血浆总二氧化碳浓度随时间的变化曲线。实线显示了假设透析液碳酸氢盐浓度为36mEq/L时的模型预测。虚线和点线分别显示了透析液碳酸氢盐浓度分别为39和32mEq/L时的模型预测。所有模型预测均假定每日产酸率相同。结果
将H+转运模型视为伪单室模型的合理性可以通过预测增加透析液碳酸氢盐浓度对透析前、透析中和透析后血浆总CO2浓度的影响来说明。我们首先半定量地比较了H+转运模型的预测结果与Oettinger和Oliver之前报道的38名每周治疗三次的美国HD患者的临床研究数据。我们使用H+转运模型计算一次透析治疗期间血浆总CO2浓度曲线，治疗使用含36mEq/L碳酸氢盐和3mEq/L醋酸盐的透析液，计算使用表1中相同的参数，除了假设治疗时间为min、氢离子转运系数为mL/min、透析后细胞外容积为13L；这些计算值与Oettinger和Oliver报告的使用相同碳酸氢盐和醋酸盐浓度透析液的透析前和透析后血浆总CO2浓度近似。该模型模拟的结果如图2所示，使用补充方法中的方程式计算出mEq/天的产酸率。假设产酸量不变，在所有其他参数保持不变的情况下，使用H+转运模型计算增加和减少透析液碳酸氢盐浓度的影响。将透析液碳酸氢盐浓度增加至39mEq/L会导致透析前、透析中和透析后血浆总CO2浓度的相应增加（见图2），并且这些模拟的透析前和透析后总CO2浓度的增加与Oettinger和Oliver的研究符合。此外，将透析液碳酸氢盐浓度降低至32mEq/L会导致血浆总CO2浓度相应降低（见图2）。其他临床研究也报道了改变透析液碳酸氢盐浓度对透析前和透析后血浆中总CO2浓度的影响。对于治疗HD患者的临床医生来说，这些结果似乎很明显，但不清楚H+转运模型是否能预测这种行为，除非它被认为是一个伪单室模型。
我们还研究了含碳酸氢盐和醋酸盐的透析液中的总缓冲碱是否可以用H+转运模型简单地计算为碳酸氢盐和醋酸盐的透析液浓度之和（当被视为伪单室模型时）。虽然这通常是假设的，其准确性在很大程度上是未知的。为了解决这个问题，我们使用H+转运模型确定了碳酸氢盐和醋酸盐两者的缓冲容量。我们采用14名意大利慢性HD患者（6名男性，平均年龄71岁）的数据，使用含有32mEq/L碳酸氢盐和3mEq/L醋酸盐的透析液治疗，并运用表1中的HD治疗参数计算每个被研究患者的产酸率；产酸率表示为均值±标准差的结果为91.9±27.8mEq/天。假设每个患者的产酸率不变的情况下，我们计算碳酸氢盐和醋酸盐的有效缓冲容量（无单位量），定义为每增加1mEq/L的碳酸氢盐和醋酸盐的透析液浓度，透析前血浆总CO2浓度（mEq/L）的增加（即：ΔCO2/Δ碳酸氢盐或Δ醋酸盐，译者注）。利用这种方法，我们计算了碳酸氢盐的缓冲容量为0.88±0.03，醋酸盐为0.71±0.08。醋酸盐对碳酸氢盐的相对缓冲能力为81.1%±9.8%，显著低于%（p0.）。这些结果表明，含有碳酸氢盐和醋酸盐的透析液的总缓冲碱不能根据它们在透析液中的浓度之和进行精确估算。
接下来，我们考虑应用H+转运模型预测从常规每周三次透析变为每周五次透析或每日透析后血浆总CO2浓度的变化。首先，我们假设这些HD患者在常规HD和每日HD期间使用碳酸氢盐浓度为32mEq/L的透析液进行治疗，其他参数如表1所示。表2显示了在每周三次HD期间的透前血浆总CO2浓度，以及转换为每日短时HD或具有每周三次HD相同治疗时间的每日HD后，H+转运模型预测的浓度。在每周治疗时间相同的情况下，每日短时HD治疗可使透析前血浆总CO2浓度略微升高（约1mEq/L），而在每次治疗时间相同的情况下，每日HD治疗可使透析前血浆总CO2浓度显著升高（4～7mEq/L）。这些预测与之前临床研究或综述文章的结果一致。
表2.运用碳酸氢盐作为透析缓冲碱，从常规每周三次血液透析改为每周五次透析（两次不同治疗间期），透析前血浆总二氧化碳浓度。HD：血液透析。
a每周治疗三次，每次治疗分钟（每周治疗时间分钟）。
b每周治疗五次，每次治疗.4分钟（每周治疗时间分钟）。
C每周治疗五次，每次治疗分钟（每周治疗时间分钟）。
表3.在以乳酸盐为透析液缓冲碱的每周五次血液透析期间，模拟模型中假定的附加或替代参数。
接下来，我们考虑了从常规每周三次HD转为使用”NxStageSystemOne”(这是一种美国的家庭透析系统，译者注)、每次治疗使用30L含乳酸盐的透析液治疗分钟的每日HD患者。在每日HD治疗期间，透析器碳酸氢盐和乳酸盐的清除率接近于如表3所示的低透析液流速下的情况，乳酸盐的代谢清除率设定为达到透析后血清乳酸盐浓度，这是类似每日HD处方中观察到的典型值。我们最初假设这些患者曾接受每周三次血液透析治疗，使用如图2所示的碳酸氢盐浓度为36mEq/L的透析液，然后使用H+转运模型预测使用乳酸盐作为缓冲碱的每日透析期间的血浆总CO2浓度。图3显示了使用碳酸氢盐透析液的常规HD治疗期间的血浆总CO2浓度与模型模拟的透析液乳酸浓度为40和45mEq/L的每日HD期间的血浆总CO2浓度的比较。以乳酸盐作为透析液缓冲碱时，透析期间血浆总CO2浓度不会单调增加；血浆总CO2浓度最初下降，然后逐渐增加，直到治疗结束。此外，由于乳酸盐持续代谢成碳酸氢盐，治疗结束后血浆总CO2浓度不会立即降低。而是有一个短暂的上升然后下降。无论透析液乳酸盐浓度是40还是45mEq/L，血浆总CO2的动力学行为对比在性质上是相似的。在这些模型模拟中，治疗开始时血浆乳酸浓度假定为1mEq/L；在治疗开始后增加并在浓度5mEq/L时趋于稳定（未显示结果）。在这例高产酸率（mEq/天）患者的例子中，使用浓度为40mEq/L的乳酸盐透析液会导致血浆总CO2浓度大幅降低。如果使用乳酸浓度45mEq/L的透析液代替，透析内血浆总CO2浓度与常规HD期间的浓度相当。
图3
图3示意图说明.血浆总二氧化碳浓度与时间关系对比图，使用H+转运模型计算，在每周三次min透析治疗期间，设定透析液碳酸氢盐浓度为36mEq/L（实线），，以及在每周五次min透析治疗期间，使用40mEq/L浓度乳酸盐透析液（长虚线）和浓度45mEq/L透析液乳酸盐（短虚线）。式。所有模型预测均假定日产酸率为相同的mEq/L。
Sargent等人报告的患者在使用乳酸盐作为透析液缓冲碱进行每日HD治疗时，也进行了类似的模型模拟。这些条件下的模型预测如图4所示；值得注意的是，这些患者的产酸率明显较低（92mEq/L）。在这里，使用乳酸盐浓度为40mEq/L的透析液只会导致血浆总CO2浓度略微降低，但使用乳酸盐浓度为45mEq/L的透析液会导致血浆总CO2浓度大幅升高。
图4
图4示意图说明.血浆总二氧化碳浓度与时间关系对比图，使用H+转运模型计算，在每周三次min透析治疗期间，设定透析液碳酸氢盐浓度为32mEq/L（实线），以及在每周五次透析治疗期间，使用40mEq/L浓度乳酸盐透析液（长虚线）和浓度45mEq/L乳酸盐透析液（短虚线）。所有模型预测均假定日产酸率为相同的92mEq/L（注意，仅显示了min每周三次HD治疗前min的预测）。
讨论
这项研究表明，当HD被认为是一个伪单室模型时，改变HD治疗处方后，Sargent等人最初描述的H+转运模型也可以预测透析前、透析中和透析后血浆总CO2（或碳酸氢盐）浓度的即时变化。无论变化是在每周三次使用含碳酸氢盐的透析液进行HD期间，还是在使用含碳酸氢盐或乳酸盐的透析液进行每日HD时，这种方法都适用。这项工作是新颖的，因为先前预测改变HD治疗处方后血浆碳酸氢盐浓度变化的建模工作假设透析前血浆碳酸氢盐浓度没有变化，这一假设与临床研究数据不一致。目前的方法假设在HD治疗处方改变后，酸的生成速率保持不变；因此，对于临床不稳定的急性肾损伤患者可能不适合。
使用所述方法的模型预测在质量上与之前发表的临床研究数据一致。众所周知，在每周三次常规透析期间，透析后血清碳酸氢盐浓度严重依赖于透析液碳酸氢盐浓度，这在使用各种模型的数学模型模拟中很容易揭示。但是，患者达到新的稳定状态后如果产酸速率保持不变，则输送给患者的缓冲碱的增加也必然导致透析前血浆碳酸氢盐或总二氧化碳的增加。因此，增加特定患者透析液碳酸氢盐浓度将增加透析前和透析后的血浆总CO2浓度。对Oettinger和Oliver在美国治疗的患者与Sargent等人在意大利治疗的患者使用H+转运模型计算出的产酸率之间的巨大差异令人感兴趣，但并非出乎意料。事实上，已经证明美国使用的透析液碳酸氢盐浓度比欧洲使用的浓度高，但透析前血浆碳酸氢盐水平相似，表明美国患者的产酸率高得多。
当患者使用“NxStageSystemOne”，从每周三次透析转为每日透析时，其透析液乳酸浓度的重要性最近才有报道。该研究表明，在每天的HD治疗期间，接受乳酸盐浓度为40mEq/L透析液治疗时，患者的血浆总CO2浓度总体下降；但透析液中乳酸浓度为45mEq/L时，患者的血浆总CO2浓度总体上升，尽管患者之间存在相当大的差异。图3和图4中的对比结果表明，这种变化可能是产酸率差异的结果。
H+转运模型使用表3中的假设参数预测到，当使用乳酸盐作为透析液缓冲碱时，血浆总CO2浓度的透析期间动力学与使用碳酸氢盐作为透析液缓冲碱时有质的不同（图3和图4）。血浆总CO2浓度的最初下降是由于碳酸氢盐的损失率比随后代谢为碳酸氢盐的乳酸的增加率更快导致的（因为乳酸代谢为碳酸氢盐需要时间，译者注）。HD治疗结束后，血浆总CO2浓度短暂升高是由于乳酸盐的持续代谢。这些定性特征之前从未在此类每日HD治疗中被报道过；然而，其他人之前的研究已经描述了当患者在每周三次的HD治疗中使用乳酸作为透析液缓冲液时这种相同的整体动力学状况。
虽然这项工作扩展了H+转运模型在HD患者酸碱控制处方中的适用性，但有几个局限性值得一提。最重要的是，这项工作在很大程度上是理论性的，只有有限的临床数据支持H+转运模型的有效性。然而，它基于基本的数学原理，只要其假设在临床上是合适的，就应该是有效的。其次，产酸率的计算假设HD治疗在一周内均匀进行，这是只是为了数学上的方便而进行的近似值。第三，报告的定量预测依赖于假定的治疗参数和假定的乙酸盐和乳酸盐的代谢率。如果假设醋酸盐的代谢率更高，预测结果只会有微小的变化（结果未显示）。
有必要进行进一步的临床研究，以测试当前规定透析液缓冲碱浓度方法的有效性。
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